La Tuberculosis resistente a fármacos es un problema de salud pública mundial y es uno de los principales obstáculos para alcanzar los objetivos de control planteados a nivel global, ocasionando peores resultados clínicos como menor tasa de curación y mayor mortalidad. Ésta puede clasificarse en: TBC-multidrogorresistente, cuando es resistente a isoniazida y rifampicina, los principales fármacos de primera línea que son utilizados en los regímenes terapéuticos; y TBC-extensivamente resistente, la cual presenta además resistencia a las fluoroquinolonas y a los fármacos inyectables. En la actualidad, se conocen los mecanismos moleculares detrás de esta resistencia farmacológica, siendo causadas por polimorfismos de un solo nucleótido, multinucleótidos, inserciones o deleciones (indels) y reordenamiento de genes cromosómicos de enzimas activadoras de prodrogas, proteínas diana de los fármacos o bombas de eflujo, lo que ha permitido la entrada de nuevas estrategias de manejo terapéutico. Si bien el diagnóstico inicialmente se basaba en determinar la susceptibilidad fenotípica por medio del cultivo, sus resultados son tardíos y retrasan el tratamiento adecuado, por esta razón se han implementado las pruebas moleculares que permiten realizar el diagnóstico en horas, así como determinar la susceptibilidad farmacológica en cuestión de horas para rifampicina o días para los demás fármacos, lo que permite iniciar una estrategia terapéutica óptima. Por otro lado, nuevas drogas ya están en fases clínicas y otros fármacos aprobados para otras patologías han sido replanteados para ser utilizados con la tuberculosis. Todos estos pasos se están llevando a cabo para dar frente a este viejo y aparente invencible enemigo, por lo que en los próximos años se conocerán sus implicaciones clínicas y epidemiológicas.